1. 미세아교세포의 기능 이상과 독성 응집 단백질 제거 실패
치매, 특히 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은 오랫동안 아밀로이드 베타(아밀로이드 베타) 플라크와 타우 단백질의 비정상적인 축적으로 인한 신경 세포 손상으로만 설명되어 왔습니다. 그러나 최근 수십 년간의 신경과학 연구는 이 과정의 이면에 뇌 염증(Neuroinflammation)이라는 핵심적인 병태생리학적 기전이 존재함을 밝혀냈습니다. 뇌 염증의 주역은 뇌의 고유 면역세포인 미세아교세포(Microglia)입니다. 미세아교세포는 평상시에는 뇌 전체를 순찰하며 손상된 세포 조각이나 비정상적인 단백질을 청소하는 파수꾼이자 청소부 역할을 수행합니다. 하지만 노화, 만성 스트레스, 전신 염증, 또는 유전적 소인 등에 의해 미세아교세포가 기능 이상을 일으켜 만성적으로 활성화되면, 이들은 본래의 보호 기능을 상실하고 오히려 신경 독성 물질을 분비하며 주변의 건강한 신경 세포까지 공격하는 양날의 검이 됩니다. 알츠하이머병 초기에는 미세아교세포가 아밀로이드 베타를 포식(Phagocytosis)하고 제거하려는 시도를 하지만, 아밀로이드 베타의 과도한 축적과 독성으로 인해 미세아교세포 자체가 손상되고 기능이 마비됩니다. 이로 인해 아밀로이드 베타 플라크가 효과적으로 제거되지 못하고 축적되어 신경 독성을 심화시키고, 미세아교세포는 지속적인 자극에 의해 만성적인 염증 상태(Reactive Microgliosis)로 전환됩니다. 이 만성 염증 상태의 미세아교세포는 염증성 사이토카인(IL-1)과 활성 산소종(ROS)을 대량 분비하며, 이 독성 물질들이 주변 신경 세포를 직접적으로 손상시키고 아밀로이드 및 타우 병리를 더욱 악화시키는 악순환을 유발합니다. 즉, 뇌 염증은 단순한 병리적 부산물이 아니라, 치매 발병과 진행 속도를 가속화시키는 능동적인 기전인 것입니다. 미세아교세포의 기능 이상은 특히 뇌의 기억 중추인 해마(Hippocampus)에서 신경 발생(Neurogenesis)을 억제하고 시냅스 연결성을 약화시켜 인지 기능 저하를 직접적으로 초래합니다. 따라서 미세아교세포의 기능을 조절하고 염증을 억제하는 것은 치매의 진행을 늦추거나 예방하는 새로운 치료 전략의 핵심 목표로 떠오르고 있습니다.
2. 전신 염증이 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성을 높여 유발하는 뇌 침투
뇌 염증이 치매 발병에 기여하는 두 번째 중요한 경로는 전신(Peripheral) 염증의 뇌 침투입니다. 뇌는 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)이라는 엄격한 보호막에 의해 전신 면역계와 분리되어 외부 물질이나 염증성 사이토카인의 침투를 막는 '면역 특권'을 누립니다. 그러나 비만, 당뇨, 만성 치주염, 류머티즘 관절염 등 전신에서 발생하는 만성 염증 상태는 BBB의 구조적 무결성을 손상시켜 뇌 염증을 유발하는 주요 통로가 됩니다. 만성적인 전신 염증은 혈액 내 염증성 사이토카인(예: IL-6)의 수치를 높이고, 이 사이토카인들이 BBB를 구성하는 내피세포와 주변 세포를 약화시켜 BBB의 투과성(Permeability)을 증가시킵니다. BBB가 약해지면 평소에는 뇌에 진입할 수 없었던 염증성 사이토카인, 독성 물질, 심지어 일부 활성화된 말초 면역세포까지 뇌 실질 내부로 침투할 수 있게 됩니다. 뇌에 침투한 염증성 사이토카인은 곧바로 미세아교세포를 활성화시키고, 이는 국소적인 신경 염증 반응을 유발하여 치매 병리를 시작하거나 가속화시킵니다. 또한, 전신 염증으로 인해 활성화된 미세아교세포는 뇌 내 아밀로이드 베타 제거 능력을 더욱 상실하고 독성 상태로 전환되는 악순환에 빠집니다. 전신 염증의 또 다른 영향은 호르몬적 경로를 통해서도 나타납니다. 만성 염증은 스트레스 호르몬인 코르티솔 분비를 교란시키고, 이는 해마의 신경 세포 생성을 억제하여 기억력 손상을 초래합니다. 따라서, 중년 이후의 비만, 대사 증후군, 만성 감염과 같은 전신 염증을 유발하는 질환의 관리는 단순한 신체 건강 관리를 넘어, 치매 예방의 핵심 전략이 됩니다. 전신 염증이 BBB를 통해 뇌로 침투하는 경로는 뇌와 신체가 분리된 독립체가 아니라 '통합된 건강 시스템'임을 명확히 보여주며, 치매 치료가 신경과 영역에만 국한될 것이 아니라 전신 염증을 다루는 통합 의학적 접근이 필요함을 시사합니다.
3. 타우 병리 확산과 신경 세포 사멸에 미치는 염증 매개 역할
뇌 염증은 아밀로이드 베타 플라크의 축적뿐만 아니라, 알츠하이머병의 진행과 인지 기능 저하에 가장 직접적으로 연관되는 병리인 타우 단백질의 병리적 변화 및 확산에도 결정적인 역할을 합니다. 타우 단백질은 신경 세포 내부의 미세소관(Microtubule)을 안정화하는 역할을 수행하는데, 치매가 진행되면서 비정상적인 과인산화(Hyperphosphorylation)가 일어나 세포 내부에서 엉키는 신경섬유다발(Neurofibrillary Tangles, NFTs)을 형성합니다. 이 타우 병리는 신경 세포의 구조를 파괴하고 결국 세포 사멸을 유발합니다. 최근 연구는 미세아교세포가 유발하는 신경 염증이 이 타우의 과인산화와 확산을 촉진하는 강력한 매개체임을 시사합니다. 활성화된 미세아교세포가 분비하는 염증성 사이토카인과 산화 스트레스는 신경 세포 내의 키나아제(Kinase) 효소를 활성화시키는데, 이 키나아제들이 타우 단백질에 인산기를 과도하게 부착시켜 타우 단백질을 독성 형태로 변화시킵니다. 즉, 염증 환경이 타우 병리의 화학적 변형을 직접적으로 유도하는 것입니다. 더욱이, 신경 염증은 타우 병리가 한 신경 세포에서 다른 신경 세포로 퍼져나가는 확산 과정에도 관여하는 것으로 보입니다. 미세아교세포는 때때로 독성 타우를 포식하는 과정에서 스스로 염증을 유발하거나, 포식 후 타우 파편을 외부로 재분비하여 주변 신경 세포를 감염시키는 매개체 역할을 할 수 있다는 가설이 제시되고 있습니다. 신경 세포 사멸의 최종 단계에서도 미세아교세포는 중요한 역할을 합니다. 미세아교세포가 분비하는 염증 신호는 신경 세포에 아포토시스(Apoptosis, 프로그램된 세포 사멸)를 유도하여, 이미 손상된 신경망을 최종적으로 파괴하는 방아쇠 역할을 합니다. 따라서 뇌 염증은 아밀로이드 베타 축적과 타우 병리 확산이라는 치매의 두 가지 핵심 병리를 연결하고 증폭시키는 중앙 허브이며, 염증 조절을 통해 치매의 인지 기능 저하 속도를 획기적으로 늦출 수 있다는 치료적 희망을 제시합니다. 뇌 염증의 실체를 이해하는 것은 치매를 근본적으로 해결하기 위한 첫걸음입니다.
뇌 염증은 미세아교세포 기능 이상을 통해 독성 단백질 제거를 실패시키고, 전신 염증이 BBB를 통해 뇌로 침투하는 경로를 제공하며, 타우 단백질의 병리적 확산을 촉진하여 신경 세포 사멸을 가속화하는 3가지 핵심 기전을 통해 치매 발병의 실체가 됩니다. 치매를 단순한 노화의 결과가 아닌 만성적인 신경 염증성 질환으로 인식하고, 염증을 조절하는 통합적 치료 전략을 구축하는 것이 인류가 치매에 맞서는 가장 중요한 과학적 과제입니다.